*仅供医学专业人士阅读参考

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　　恶性肿瘤对患者家庭和社会都会带来比较大的经济负担，也会危及患者生命，这就凸显了抗肿瘤药物使用安全、有效、可及、创新的重要性。

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　　围绕国家卫健委6月28日下发的《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）》和此前出台的一系列抗肿瘤药物管理文件，在第六轮医保谈判即将到来之际，浙江大学医学院附属第一医院北仑分院院长、药学研究中心主任、临床药学国家临床重点专科学科盐酸阿来替尼带头人张幸国教授从政策发布、医院管理和患者等角度，为我们带来精彩解读。

　　我国高度重视抗肿瘤药物管理

　　在我国，人口基数大，癌症患者众多，抗肿瘤治疗临床应用广泛，肿瘤治疗规范性一直是国家卫建委的关注重点。

　　2020年12月28日，国家卫生健康委发布《关于印发抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）的通知》（国卫医函〔2020〕487号）

　　，进一步加强医疗机构抗肿瘤药物临床应用管理，提高抗肿瘤药物临床应用水平，于2021年3月1日正式施行。2021年6月28日，国家卫健委下发《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）》（国卫办医函〔2021〕336号），这是在《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》正式实施4个月后，国家出台的一份有关操作细则的配套文件。

　　《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）》

　　图片来源：国家卫生健康委办公厅官网

　　浙江大学医学院附属第一医院北仑分院院长张幸国认为，2020年底出台的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》以及新鲜出炉的《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版盐酸阿来替尼）》，从遴选、采购、储存、处方、调配、临床应用等环节提高了抗肿瘤药物临床应用管理的规范性，更加注重落实和监管，显示出卫生行政部门持续推进抗肿瘤药物使用规范化的决心。

　　结合当前恶性肿瘤临床用药的实际情况，张幸国院长针对上述一系列抗肿瘤药物管理文件的特点，从以下3个方面进行深入解读：

　　一、实行抗肿瘤药物分级管理

　　考虑到抗肿瘤药物种类较多、新药上市速度不断加快，且肿瘤治疗分布在多个临床科室等现状，将抗肿瘤药物分为限制使用级和普通使用级，对抗肿瘤药物实行分级管理。限制使用级抗肿瘤药物具有下述特点：

　　（1）药物不良反应作用大，纳入毒性药品管理，适应证严格，禁忌证多，须由具有丰富临床经验的医务人员使用，如使用不当可能会对人体造成严重损害的抗肿瘤药物；

　　（2）上市时间短、用药经验少的新型抗肿瘤药物；

　　（3）价格昂贵、经济负担沉重的抗肿瘤药物。普通使用级抗肿瘤药物是指除限制使用级抗肿瘤药物外的其他抗肿瘤药物。

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　　张幸国院长表示：“抗肿瘤药物分级管理应考量抗肿瘤药物国内首次上市时间和入院使用时间，应根据本医疗机构内抗肿瘤药物的使用量和用药频率、药物不良反应（ADR）发生和处理能力来判断临床用药经验，同时还要衡量其经济负担。部分抗肿瘤药物不良反应比较明显，并且近几年来国内外新药上市速度很快，临床应用经验可能不足，此次分级管理，把毒副作用大、上市时间短、用药经验少和价格昂贵的抗肿瘤药物列入限制使用级，对此类药物的临床合理应用非常重要。”

　　他以国外某原研药为例，指出：“这个药物在国外适应证比较多，但引入国内后只有部分适应证，其余未在国内获批的适应证依旧有在国内临床中使用的情况，像这种药物就需要列入限制使用级，因为单疗程费用贵，每月要四万多元，同时没有明确的国内适应证，这就不符合抗肿瘤药物临床应用中的有效性、安全性和经济性原则。”

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　　此外，张幸国院认为，对抗肿瘤药物实行分级管理也将进一步明确医疗机构的药品临床使用和效果评估制度。“抗肿瘤药物经过多年发展，目前已经进入精准治疗模式，通过基因检测、药物浓度检测、组织或细胞学病理诊断结果或特殊分子病理诊断结果，在用药之前了解患者对药品的反应性，从而评价药物针对患者的有效性，以临床需求为目标，合理选用抗肿瘤药物是当前治疗环境中的重要准则。”

　　二、限制医生处方权，明确不同医疗机构的处方职责

　　《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）

　　》中规定：“医疗机构应当对出现超常处方3次以上且无正当理由的医师提出警告，限制其处方权；限制处方权后，仍连续2次以上出现超常处方且无正当理由的，取消其处方权。”医疗机构取消医师处方权的情形主要包括：未按照规定开具抗肿瘤药物处方，造成严重后果、开具抗肿瘤药物处方牟取不正当利益等4个方面。

　　政策同时强调了临床药师在抗肿瘤药物合理使用中的重要作用，提出抗肿瘤药物处方应当由药师审核和调配，培养临床药师参与患者抗肿瘤药物治疗方案的制订与调整，开展抗肿瘤药物处方（用药医嘱）的审核与干预等。

　　对此，张幸国院长认为，随着各级卫生健康行政部门将抗肿瘤药物临床应用情况纳入对医疗机构的考核评价，将从医院层面减少不合理用药情况，由医疗机构制订抗肿瘤药物分级管理目录，考核并授予医师相应的处方权，通过限制处方权，可以有效提高抗肿瘤药物的用药水平。

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　　“分级管理不是限制抗肿瘤药物的使用，而是可以保障具有相关诊疗能力和用药经验的医师合理使用抗肿瘤药物。医生按照授予的处方权来开不同级别的抗肿瘤药物，符合国家制定的临床诊疗指南、合理用药指导原则等有关行业管理规定；加强了分级诊疗模式的落地。保障新药及副反应较大的药物由经验丰富的医生进行临床处方，也能够避免部分基层医疗机构由于能力不足而导致用药不规范、不准确的问题，进一步保障了患者临床用药的有效性和安全性。”张幸国院长说。

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　　《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》要求首次药物治疗方案，由肿瘤诊疗能力强的医疗机构或省级卫生健康行政部门按照相应标准和程序遴选的其他医疗机构制订并实施。

　　但对于诊断明确、病情相对稳定的肿瘤患者，其他医疗机构可以执行上述医疗机构制订的治疗方案，从而进行肿瘤患者的常规治疗和长期管理。上述管理办法同时规定“医疗机构应当根据各临床科室专业特点，科学设定抗肿瘤药物临床合理应用管理指标，定期评估抗肿瘤药物合理应用管理情况。”

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　　张幸国院长认为：“这种以肿瘤诊疗能力强的医院作为首次处方者，而其他医院作为跟方及患者管理者的模式，在保障了抗肿瘤药物处方有效性和安全性的同时，使患者的疾病治疗变得更加便捷，体现了国家卫健委始终将患者切身利益放在首位。”

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　　三、设定抗肿瘤药物临床合理应用管理指标

　　据悉，抗肿瘤药物临床合理应用管理指标主要分为六方面，包括抗肿瘤药物分级管理制度执行情况、限制使用级和普通使用级抗肿瘤药物的使用率、抗肿瘤药物使用金额占比、抗肿瘤药物处方合理率与干预率、抗肿瘤药物不良反应报告数量及报告率和抗肿瘤药物临床应用监测及相关数据上报情况。

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　　对此，张幸国院长认为：“抗肿瘤药物临床合理应用的面很广，肿瘤涉及人体多种器官，涉及的院内科室众多，所以从医院层面，限制使用级和普通使用级抗肿瘤药物的使用情况的追踪就特别重要。通过这种模式可以有效全面地了解此类药物的临床使用情况。同时随着癌症患者的生存期不断延长，治疗安全性的重要度也不断提升，监控抗肿瘤药物的不良反应报告，在帮助医生及医院了解药物临床用药安全性的同时，也有助于国家层面对于药物的安全性监管。”

　　以限制使用级和普通使用级抗肿瘤药物的使用率和抗肿瘤药物使用金额占比两项考核指标为例，张幸国院长解释称：“抗肿瘤药物非常特殊，属于国家药品监督管理局和医疗部门严格管理的药品，价格也比较昂贵。管理规定出台后，意味着医院在使用抗肿瘤药物时，需要考虑到这些考核指标，该用的用，不该用的不用，在解决患者的药物可及性问题的同时，也能提高医生使用抗肿瘤药物的规范性。”

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　　肺癌仍是“头号癌症杀手”

　　据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新公布的2020年全球癌症负担数据，在我国癌症新发病例中，肺癌新发病例为82万，死亡病例达71万，是发病率和死亡率排名第一的恶性肿瘤。

　　肺癌仍是“全球头号癌症杀手”

　　根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，肺癌可以初步分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　研究发现，肺癌患者中80%-85％属于NSCLC，它又能进一步被分为三类：腺癌、鳞癌和大细胞癌，腺癌是最主要的类型。

　　此外，随着精准医疗及检测技术的不断发展，根据基因突变类型不同，肺癌已经被定义为几十种病的组合，如EGFR、ALK、ROS1、RET、MET突变等，每一种亚型的特性、最优治疗方式和预后等都不同。以ALK阳性NSCLC为例，这是一种比较罕见但非常凶险独特的肺癌亚型，患者平均年龄比较低，大多数患者对化疗药物响应不理想，并伴有复发风险高、脑转移发生率高、预后差等问题。

　　过去10多年，随着靶向药物的横空出世，一大批中国晚期肺癌患者，尤其是非小细胞肺癌患者从中获益，如上文举例的ALK阳性患者。与此同时，随着靶向药物的不断更新换代，患者的临床选择大幅增加，这就凸显了针对肺癌治疗药物管理的重要性。

　　针对肺癌药物的现状，张幸国院长希望，药企能继续致力于新靶点探索、新药研发、新模式建立和难点热点问题攻关等，以生物标志物指导下的肺癌精准治疗和免疫治疗为重点，以期实现将肺癌变成一个慢性病的目标。

　　肺癌药物研发和上市速度的不断加快，虽然进一步拓宽了患者及家庭的治疗选择，但更为现实的问题却是：药价一直居高不下，因病致贫、因病返贫的案例仍屡见不鲜。在此背景下，医保谈判成为降低药物价格，提高患者药物可及性的关键一环。

　　医保谈判在即

　　提高阿来替尼可及性或将惠及更多患者

　　2021年6月9日，国家医保局官网发布《2021年国家医保药品目录调整工作方案》和《2021年国家医保药品目录调整申报指南》的征求意见稿，这意味着2021年新一轮医保目录调整工作的开始，也意味着第六轮医保谈判即将到来。

　　医保谈判涉及14.1178亿中国人，患者能不能花更少的钱，用上更好的药是社会各界关注的重点。通过医保谈判，多个全球知名的“贵族药”，最终开出了“平民价”。

　　针对ALK阳性NSCLC的靶向治疗药物盐酸阿来替尼在2019年进行的医保谈判中因为一场与医保局之间的“灵魂砍价”，登上了CCTV，吸引了众多目光。最终顺利进入2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，并在2020年的医保谈判中再次续约。

　　2019年医保谈判现场图片来源：央视网

　　药品盐酸阿来替尼

　　作为第二代ALK抑制剂，阿来替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的中位无进展生存期（PFS）达到34.8个月，是一代药物的近3倍，将疾病进展或死亡风险降低一半以上。然而靶向药的耐药几乎是必然的。研究表明，部分靶向药在初始治疗后的9-12个月就会出现耐药问题，张幸国院长告诉“医学界”：“ALK阳性晚期NSCLC患者在服用阿来替尼后，在接近3年的时间中，肿瘤将能够得到非常好的控制，患者不必再担心用药10个月后会不会出现疾病进展。这让患者的生活质量、心理都能保持非常好的状态，能够更好地回归生活。”这意味着“让肺癌成为慢性病”正在变为现实。

　　针对耐药问题，仍需进一步探索ALK通路药物的使用与研发。动态监测体系的建立、精准的靶点检测与耐药机制的明确，是指导用药的基础，以便于科学、精准的用药，也有助于研发出更好的、更有针对性的治疗药物。在治疗模式上，ALK抑制剂与其他药物联合是否可以取得更好疗效，需要进一步探索，如与化疗的联合，与抗血管生成药物的联合，都可能对进一步改善生存大有禆益。

　　与此同时，ALK阳性患者极易在疾病进展的过程中发生脑转移，对于患者的生活质量及疾病治疗难度都有极大的影响，而与一代药物相比，阿来替尼可以将患者脑转移的风险降低84%。

　　随着阿来替尼进入医保，为ALK阳性NSCLC患者在药物治疗的选择性上提供了更优解。“阿来替尼在2019年、2020年进医保后，不仅大幅度减轻了患者的经济负担，也极大提高了患者的生活质量，阿来替尼的医保续约对于ALK阳性晚期NSCLC意义重大。”张幸国院长说。

　　“医学界”梳理发现，根据国家医保局官网6月9日发布的两份征求意见稿，2021年国家药品目录调整分为准备、申报、专家评审、谈判、公布结果5个阶段，八月至九月为专家评审阶段，九月至十月是谈判阶段，过去医保谈判的“灵魂砍价”就是发生在这一阶段。

　　对于此次医保谈判，张幸国院长认为：“肿瘤患者的生活压力很大，特别是晚期肿瘤患者，身体疼痛及各类疾病症状非常影响正常生活。将高价特效药物纳入医保谈判后，不仅能让更多患者买得起药，用上好药，从而惠及更多肿瘤患者，也能以合适的价格让企业实现持续发展。所以结合肿瘤患者的生存现状及去年医保谈判的成功案例，今年医保药品结构肯定还会进一步优化，也极有可能开展对肿瘤药物的专项谈判，已经做过一致性评价和愿意降价的特效药物将在新一轮医保谈判中更具竞争力。”

　　也正是凭借临床疗效、安全性和药物经济学优势，阿来替尼有望继续造福广大的ALK阳性晚期NSCLC患者，让肺癌真正进入慢病时代，也让精准治疗理念更加深入人心。

　　专家简介

　　张幸国教授

　　博士、主任药师、博导、浙大一院北仑分院院长

　　浙大一院药学研究中心主任

　　临床药学国家临床重点专科学科带头人

　　中华医学会临床药学分会副主任委员

　　浙江省医学会临床药学分会主任委员

　　浙江省药学会医院药学专业委员会副主任委员

　　《中国现代应用药学》执行主编

　　《中国医院药学杂志》副主编

　　《中国药学杂志》、《中国临床药学杂志》等杂志编委

　　参考资料：

　　[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会官方网站：

　　http://www.nhc.gov.cn/wjw/index.shtml

　　[2]国际癌症研究机构：2020年全球新增1930万癌症患者.中国新闻网

　　[3]ALK之路∣史美祺教授：阿来替尼纳入国家医保，降幅达70%惠及更多患者.肿瘤资讯

　　[4]从5.62元砍到4.36元，“灵魂砍价”幕后故事曝光，有人还流下眼泪.每日经济新闻

　　[5]ALK+肺癌一线治疗！罗氏Alecensa(安圣莎)击败辉瑞Xalkori(赛可瑞)：5年生存率更高(62.5%vs 45.5%).生物谷

　　[6]Updated data demonstrate Roche’s Alecensa increases overall survival rate for people with ALK-positive non-small cell lung cancer.

　　*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点