心血管疾病背景下的新型失眠药

美国睡眠医学会（AASM）慢性失眠症指南推荐使用短、中效苯二氮卓类受体激动剂、褪黑激素受体激动剂雷美替胺、镇静类抗抑郁药（伴发抑郁/焦虑症时），以及其他镇静药（如果存在药物治疗的主要适应症）。非处方抗组胺药和草药补充剂由于相对缺乏有效性和安全性数据而不被推荐。自从2008年AASM指南出版，美国FDA已批准两种新药用于睡眠障碍的治疗：2014年1月他司美琼和2014年8月Suvorexant。

一、他司美琼

他司美琼是褪黑激素（MT1/MT2）受体激动剂适用于昼夜节律不同步的非24小时睡眠-觉醒综合征（Non-24）。Non-24最常见于完全失明的患者，在美国患病人数约为6.5~9.5万人。他司美琼每晚睡前同一时间服用20mg。他司美琼是一个孤儿药，批发采购成本（WAC）$270/片。他司美琼临床试验中没有资料显示存在心血管副作用，并且与普通心脏病药物没有显著的药物相互作用。鉴于Non-24为罕见疾病，大多数心血管医师都不会遇到这种药物。

二、Suvorexant

1、适应症和剂量

Suvorexant是双重促食素（OX1R/OX2R）受体拮抗剂（DORA），用于治疗以入睡和维持睡眠困难为特征的失眠症患者。Suvorexant被归为C-IV管制药物，剂量规格包括5 mg、10 mg、15 mg和20 mg/片。推荐起始剂量为10mg，仅在睡前30分钟内服用一次，至少在计划觉醒之前7小时服用。如果耐受性良好，但效果不佳，剂量可增加至每日最多20mg。

服用中效CYP3A抑制剂（如地尔硫卓，维拉帕米）的患者，Suvorexant的起始剂量为5mg，每日不应超过10mg。Suvorexant不能与强效CYP3A抑制剂（如利托那韦）联用，因为女性体内浓度高于男性（给药9小时后升高5％），并且肥胖者体内较非肥胖者增加（给药9小时后升高15％），肥胖女性相对于非肥胖女性暴露量增加46%，因此可能需要适当降低最大剂量。

如果与饭同食或饭后立即服药，Suvorexant的起效时间可能会推迟。

2、药理作用

促进食欲的神经元位于下丘脑外侧区，也是觉醒的核心启动子。Suvorexant阻断促醒神经肽促食素A和促食素B与受体OX1R和OX2R的结合，从而抑制唤醒神经元的激活，促进从觉醒状态转换到睡眠状态。

促食素拮抗作用也可能增加不良反应嗜睡发作/猝倒的风险，因为在动物中，促食素基因突变可导致遗传性发作性睡病，人的嗜睡症也与促食素缺乏有关。

动物研究已经表明，促食素参与心血管调节。大鼠鞘内注射外源性促食素A可导致剂量依赖性血压升高和心率加快，在服用促食素拮抗剂后这种效应衰减。促食素敲除小鼠静息血压较低，对社会压力无血压升高的反应，而对躯体应激有反应。人类的报道是矛盾的，嗜睡发作的患者交感神经张力出现增加或减少。

3、Suvorexant的有效性

获得FDA批准的证据来自两项原发性失眠的非老年人（18-64岁）和老年人（≥65岁）3个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行、3期临床试验，和一项两阶段（每个阶段4周）的非老年原发性失眠症、随机、双盲、安慰剂对照的2b期交叉研究。

在这两个类似的3期试验中（试验1，N=1021；试验2，N=1009），主要有效性终点是基于较高剂量40mg/30mg（非老年/老人），而不是低剂量20mg/15mg（非老年/老人）。虽然高剂量Suvorexant组的所有主要终点与安慰剂之间差异显著，但考虑到剂量依赖性副作用，如日间过度嗜睡（EDS），FDA没有批准30mg和40mg的剂量。如表1所示，较低剂量Suvorexant和安慰剂之间的主要终点存在可变的显著或非显著性差异。但FDA的结论是，缺乏显著差异并不能证明缺乏疗效，因为试验并不是应用低剂量。对于入睡的问题，Suvorexant 20mg/15mg可缩短入睡时间，患者持续睡眠前潜伏时间（LPS）为0.3~12分钟（LPS），入睡所需时间（sTSO）为5-7分钟。对于维持睡眠的问题，Suvorexant 20mg/15mg可降低患者夜间睡眠中的觉醒时间，持续睡眠后觉醒（WASO）16~37分钟；增加的患者感觉入睡的时间量，自报告的总睡眠时间（sTST）为11~22分钟。

表1 Suvorexant3期临床试验结果：Suvorexant 20/15mg与安慰剂

在2b期剂量范围（Suvorexant 10，20，40，80mg）的多导睡眠研究（N=254），所有剂量显著减少持续睡眠后觉醒（WASO，睡眠维持措施），第1晚21~37分钟，第4周21~33分钟。40mg和80mg的剂量还可改善持续睡眠前潜伏时间（LPS，入睡指标）的，但10mg和20mg的剂量不能改善。然而，该试验没有测量这个指标。值得注意的是，这是唯一一个评价10mg剂量的试验，没有试验评估5mg的剂量。FDA阐明该试验“为10mg的剂量提供了有效性建议，”并利用进一步事后比较和药代动学分析，以确定10mg的剂量作为起始剂量是合理的，同时尽量减少剂量相关的不良反应。

Suvorexant的疗效与唑吡坦ER12.5mg试验结果比较：LPS6分钟，WASO-3~-11分钟，STST13~15分钟。总体而言，FDA推断数据显示Suvorexant睡眠维持疗效的证据明确，睡眠诱导阶段疗效较弱，特别是在低剂量组。

4、Suvorexant的安全性

试验中最常见的不良反应是剂量依赖性嗜睡（Suvorexant 7％vs.安慰剂3％）。其他副作用包括头痛、异常梦境、口干、咳嗽和上呼吸道感染。

Suvorexant是一种中枢神经系统抑制剂，可能会导致次日的障碍，认知和行为的变化，与健忘症相关的复杂行为（例如，“睡眠驾驶”），自杀意念的剂量依赖性增加，睡眠麻痹和催眠/觉醒前的幻觉（入睡/唤醒生动的知觉经验）。此外，也报告了猝倒样症状（如，下肢无力）。该药物禁忌用于发作性睡病的患者。

对美国FDA具有意义的是EDS的剂量依赖性升高。Suvorexant可能会导致驾驶中的从觉醒到睡眠（微睡眠发作），增加完全丧失车辆控制的风险，甚至比像唑吡坦这样的药物还多。由于Suvorexant具有长半衰期（12小时），EDS症状可能会持续到停药后数天。

就苯二氮卓受体激动剂来说，对于Suvorexant有关于潜在滥用的警告（虽然试验排除了有滥用药物史的患者）。FDA的分析没有发现Suvorexant突然停药出现戒断症状，但数据表明，可能会发生反跳性失眠症。

5、心血管疾病背景下的Suvorexant

虽然根据促食素药理学Suvorexant不太可能增加血压或心率，Suvorexant对于心血管疾病（CVD）的不良反应是未知的，因为试验排除了近期或明显的CVD患者：急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、心源性晕厥、心肌以及任何症状的心律失常。

Suvorexant没有引起显著的QTc延长。在一项随机试验（n=53）中，Suvorexant剂量达到240mg时，安慰剂校正的QT间期差异小于10ms。

在2b期试验剂量范围中，Suvorexant引起剂量依赖性胆固醇增加，但在批准剂量（10mg，20mg）中的增加在临床上可忽略不计（1-2mg/dl）。

Suvorexant主要是由CVDCYP3A代谢。因为发现地尔硫卓可使Suvorexant药物水平翻倍。Suvorexant也可抑制肠道P-gp并增加地高辛浓度约25%，应用中效CYP3A抑制剂地尔硫卓或维拉帕米的CVD患者Suvorexant起始剂量为5mg，不超过10mg。虽然地高辛的剂量并不需要调整，但推荐与Suvorexant合用时监控地高辛浓度。Suvorexant对华法林没有显著影响，但由于Suvorexant也抑制CYP3A，建议检测INR，因为临床试验中排除了使用抗凝血剂的患者。

三、结论

他司美琼是治疗罕见疾病状态的一种昂贵的孤儿药。大多数心脏病从业者都不太可能在临床实践中用到。用于CVD患者时，它不会造成重大的药物动力学/药效动力学的担忧。

与新型苯二氮卓受体激动剂相比，如唑吡坦，Suvorexant无有效性和安全性获益显著增加，但成本显著增加（表2）。其在心血管疾病患者中的有效性和安全性是未知的，患者同时应用药物（地尔硫卓，维拉帕米）时需要降低剂量Suvorexant或额外监测（地高辛，华法林）。

表2 治疗失眠症的处方药

*价格来自于参考文献4中的2015年5月批发采购成本（WAC），每种药物的单一制造商的代表价格（一般选择时可用）。

医脉通编译自：New Insomnia Drugs in the Context of Cardiovascular Disease. ACC. Jun 16,2015